«Залезть в голову»:

эфирные масла и

гематоэнцефалический

барьер

Гематоэнцефалический барьер представляет собой физическую и биохимическую границу, состоящую из эндотелиальных клеток (ЭК), астроцитов, пристеночных клеток и базальных мембран сосудов. Защитные свойства ГЭБ преимущественно обусловлены эндотелиальными клетками, составляющими стенки кровеносных сосудов, но также индуцируются и поддерживаются за счет взаимодействия с пристеночными клетками, иммунными клетками, глиальными и нервными клетками. Вместе эти клетки вместе с компонентами внеклеточного матрикса образуют функциональную нейроваскулярную единицу (Daneman & Prat, 2015).

Микрососуды гематоэнцефалического барьера состоят из непрерывных нефенестрированных капилляров. «Непрерывный» означает, что мембраны соседних эндотелиальных клеток соединяются друг с другом плотными контактами, образующими практически непроницаемый барьер, сильно ограничивающий парацеллюлярный поток (движение молекул и ионов между клетками). Межклеточные щели (каналы между клетками) позволяют ионам двигаться через стенку кровеносного сосуда.

Непрерывные капилляры обычно находятся в нервной системе, жировой (жировой) ткани и мышечной ткани. «Нефенестрированный» говорит об отсутствии фенестр (лат. «окно») — небольших отверстий или пор в сосудистой сети. Фенестрированные капилляры обычно обнаруживаются в тканях, где происходит обширный молекулярный обмен, включая почки, железы внутренней секреции и тонкий кишечник. И наоборот, нефенестрированные капилляры резко ограничивают молекулярный обмен в таких областях, как ЦНС, где такая передача нежелательна (Baxter, R., 2020).

ГЭБ не только ограничивает перемещение веществ между клетками, но и предотвращает перемещение молекул через сами эндотелиальные клетки (ЭК). ЭК центральной нервной системы демонстрируют крайне низкие показатели трансцитоза по сравнению с ЭК периферии. Трансцитоз представляет собой форму трансцеллюлярного транспорта, при котором макромолекулы транспортируются везикулами (пузырьками, окруженными мембраной) через внутреннюю часть клетки. При этой форме транспорта макромолекулы покрываются везикулами с одной стороны клетки, протягиваются через клетку и выводятся с другой стороны. Низкие показатели трансцитоза в ЭК ЦНС означают, что передача веществ через клетки намного меньше.

Помимо первоочередной задачи предотвращения попадания веществ в ЦНС, ЭК ЦНС наделены переносчиками оттока — белковыми насосами, которые удаляют липофильные молекулы, которые могли диффундировать через гематоэнцефалический барьер.
Конечно, есть вещества, которые необходимы ЦНС, в том числе питательные вещества. Чтобы удовлетворить эту потребность, ЭК ЦНС оснащены высокоспецифичными переносчиками притока, которые доставляют питательные вещества через ГЭБ в мозг. ЭК ЦНС имеют больше митохондрий, чем периферические ЭК, чтобы питать транспортеры оттока и притока.

Кровеносные сосуды окружены и поддерживаются базальными мембранами (БМ), одна внутри (сосудистая БМ) и одна снаружи (паренхиматозная БМ). Сосудистая БМ состоит из внеклеточного матрикса, секретируемого эндотелиальными клетками и перицитами, в то время как паренхиматозная БМ преимущественно секретируется астроцитарными отростками, достигающими кровеносных сосудов. Эти две базальные мембраны служат якорем для сигнальных процессов в сосудистой сети и действуют как дополнительный барьер, через который молекулы и клетки должны пройти, чтобы получить доступ к нервной ткани. Гематоэнцефалический барьер может выйти из строя, если базальные мембраны разрушаются ферментами, разрушающими внеклеточный матрикс. Нарушение ГЭБ часто сопровождается инфильтрацией лейкоцитов и является фактором многих неврологических расстройств (Daneman & Prat, 2015).

Гематоэнцефалический барьер служит отличной защитой центральной нервной системы, но иногда что-то идет не так. Системное хроническое воспаление и окислительный стресс, возникающие при таких состояниях, как диабет 2 типа, приводят к церебральному воспалению, которое дестабилизирует гематоэнцефалический барьер. Это может привести к преждевременному снижению когнитивных функций; например, диабет 2 типа увеличивает риск деменции в 5 раз. Таким образом, во многих стратегиях лечения таких состояний, как деменция, исследуются противовоспалительные вмешательства для восстановления целостности и функции микроциркуляторного русла головного мозга.

Ограничительный характер гематоэнцефалического барьера, который обычно защищает ЦНС, является фактором, который затрудняет лечение неврологических расстройств. ГЭБ — это основное препятствие для доставки терапевтических средств в центральную нервную систему. В настоящее время предпринимаются значительные усилия по разработке методов модуляции или обхода гематоэнцефалического барьера для воздействия на ткани-мишени (Brook et al., 2019).

По некоторым оценкам, 98% низкомолекулярных активных веществ и почти 100% макромолекул не проникают через ГЭБ. Это приводит к ничтожной биодоступности терапевтических средств в ЦНС. Лечение можно проводить непосредственно в мозг с помощью интрацеребровентрикулярных или интрапаренхиматозных инъекций, внутричерепной доставки с помощью мини-насосов, катетерных инфузий, сфокусированных ультразвуковых подходов или методов, основанных на внешнем электромагнитном поле — но эти методы являются рискованными и инвазивными. Многие из них не подходят для длительного лечения.

Другие стратегии находятся в стадии изучения, включая разработку наночастиц и наноэмульсий для доставки терапевтических средств через гематоэнцефалический барьер. Доставка лекарств из носа в мозг также является новым методом обхода ГЭБ. Использование обонятельной системы имеет много преимуществ, включая соблюдение пациентом режима лечения, высокую безопасность, простоту введения, быстрое начало действия и минимальное системное воздействие. Назальное введение позволяет терапевтическим средствам пропустить метаболизм при первом прохождении через печень, что означает, что назальные дозы могут быть в 2−10 раз ниже, чем пероральные дозы.

Некоторые исследователи разрабатывают наноэмульсии, содержащие куркумин, для интраназальной доставки в центральную нервную систему. Куркумин входит в состав куркумы (Curcuma longa), которая ценится за свои противовоспалительные свойства; исследования показали, что нано-доставка куркумина может облегчить некоторые нейродегенеративные заболевания. Хитрость заключается в том, чтобы доставить куркумин через ГЭБ в количествах, достаточных для получения терапевтического эффекта (Bonferoni et al., 2019).

Итак, мы выяснили, что основным препятствием в лечении неврологических расстройств является то, что доставка терапевтических средств в центральную нервную систему ограничена гематоэнцефалическим барьером. Но как насчет эфирных масел? Как эфирные масла и их составляющие взаимодействуют с этой мощной физиологической границей?

Поговорим об этом.

Терпены и терпеноиды, составляющие большинство углеводородов эфирных масел, — это небольшие жирорастворимые органические молекулы. Многие из них могут проникать через слизистую оболочку носа при вдыхании и проникать в кожу при местном применении. Из-за своего небольшого размера и липофильных свойств некоторые терпены могут всасываться в кровоток и преодолевать гематоэнцефалический барьер (Agatonovic-Kustrin et al., 2019).

Есть два основных действия эфирных масел и их компонентов, которые представляют интерес для настоящего обсуждения:

β-элемент представляет собой широко исследованный сесквитерпен, полученный из корневища Curcuma wenyujin, растения семейства Zingiberaceae с обширной историей использования в китайской медицине. В одном исследовании in vivo изучалось распределение элемена в тканях, а также его влияние на грызунов с привитыми опухолями. Исследователи обнаружили, что элемен проходит через гематоэнцефалический барьер и оказывает терапевтическое действие на злокачественные новообразования головного мозга (Wu et al., 2010).

В недавней обзорной статье представлены данные о том, что β-элемен оказывает прямое противоопухолевое действие, индуцируя апоптоз, останавливая клеточный цикл, ингибируя ангиогенез и миграцию клеток, повышая иммуногенность опухолевых клеток (способность чужеродного вещества вызывать иммунный ответ), стимулирование иммунной функции эритроцитов (красных кровяных телец) и ингибирование эффектов, подобных раковым стволовым клеткам. Бета-элемен также устранял множественную лекарственную устойчивость и повышал химиочувствительность опухолевых клеток.

Также было обнаружено, что β-элемен регулирует сигнальный путь NF-κB, который играет важную роль в долгосрочных воспалительных реакциях и раке. Авторы предположили, что ингибирование сигнального пути NF-κB является одним из основных механизмов, с помощью которых β-элемен терапевтически изменяет воспалительную среду и микроокружение опухоли. Лечение β-элеменом регулировало окислительный стресс in vitro и in vivo, облегчало повреждение тканей и предотвращало развитие типа микроокружения, способствующего образованию опухолей. Цитотоксичности или клинических побочных эффектов не наблюдалось (Xie et al., 2020).

В другом исследовании на грызунах in vivo было обнаружено, что β-элемен подавляет воспалительные реакции у мышей с экспериментально индуцированным сепсисом и ослабляет дефицит обучения/памяти, обычно наблюдаемый у мышей с сепсисом. Исследователи предположили, что β-элемен может блокировать когнитивные нарушения у септических мышей, преодолевая гематоэнцефалический барьер и непосредственно подавляя опосредованное микроглией нейровоспаление. Действительно, было обнаружено, что лечение β-элеменом ингибирует сигнальный путь RAC1/MLK3/p38 в микроглии, и авторы считают, что сесквитерпен имеет потенциал для лечения сепсис-ассоциированной энцефалопатии (Pan et al., 2019).

β-элемен — не единственный сесквитерпен, способный проникать через ГЭБ и оказывать противовоспалительное действие на нейроны. В другом исследовании in vitro изучалась способность сесквитерпеноидного компонента куркумы (Curcuma longa), известного как (ar)-турмерон, снижать воспалительную реакцию на бета-амилоид (пептиды, образующие бляшки в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера) в клетках микроглии мышей. Исследователи обнаружили, что ar -турмерон оказывает значительное противовоспалительное, а также антиоксидантное и противоопухолевое действие.

Нейровоспалительные реакции центральной нервной системы являются хорошо известными признаками различных нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ВИЧ-ассоциированную деменцию, инсульт и рассеянный склероз.
Активация микроглии, резидентных иммунных клеток центральной нервной системы, играет значительную роль в патологии нейродегенеративных заболеваний. Существует два пути активации клеток микроглии:

Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера связана с развитием и прогрессированием ряда патологий ЦНС, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и ВИЧ-ассоциированную деменцию.

В метаанализе изучалось влияние борнеола (производного терпена) на снижение проницаемости ГЭБ в экспериментальной модели ишемического инсульта у грызунов. Исследование показало, что лечение борнеолом оказывало защитное действие за счет снижения проницаемости ГЭБ. Авторы предполагают, что борнеол улучшает целостность ГЭБ за счет:

Вероятно, не так много, в практическом плане… Несмотря на публикации множества исследований, мы все еще знаем ничтожно мало об эфирных маслах и гематоэнцефалическом барьере. Примите науку такой, какая она есть: как чрезмерно детализированный, обнадеживающий, неполный портал в любопытный интерфейс между телами, растениями и патологиями.